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    最近的研究強調了抗原交叉呈遞和樹突狀細胞(dc)對幼稚    t細胞的共刺激對于有效免疫治療的重要性。在淋巴組織或腫瘤微環境(tme)中，1    型常規    dc    (cdc1)對    cd8+t細胞的交叉呈遞至關重要，刪除這些細胞會消除抗腫瘤免疫。雖然這些細胞很少見，但這些細胞在    tme    中的頻率是    t    細胞浸潤、免疫檢查點抑制劑(ici)反應的關鍵決定因素。tme    中另一種有效的    dc    亞型是    cdc2，它將抗原呈遞給    cd4    細胞，并且在某些情況下可以在    ici的背景下為腫瘤排斥準備免疫系統。

    肝臟中的t細胞啟動

    與上述有效啟動相反，在肝臟中，啟動通常會導致耐受或無反應的    t細胞。門靜脈血液中充滿了來自腸道的微生物產物，包括內毒素脂多糖(lps)。進入肝臟的門靜脈血中持續存在的低水平    lps    會導致對多種肝細胞類型的    toll樣受體    4    (tlr4)進行強直刺激。肝臟包含大量多樣化的    apc，包括大量的漿細胞樣和髓樣    dc、常駐肝巨噬細胞、lsec    和肝星狀細胞(hsc)。所有這些細胞都能夠將抗原呈遞給    t    細胞。庫普弗細胞代表整個身體中絕大多數的所有組織駐留巨噬細胞群，主要是耐受性的。它們將抗原與    pge2、一氧化氮和    il10    一起呈遞給    t    細胞，尤其是在低水平    lps    的情況下，無需共刺激。

    與庫普弗細胞不同，lsec    完全能夠將抗原交叉呈遞給    t    細胞，但表達pd-l1，可促進    t    細胞無反應性。肝細胞也能夠與    t細胞直接相互作用，但它們在沒有共刺激的情況下交叉呈遞抗原會導致    t    細胞無能。在這方面，有一個有趣的數據，庫普弗細胞呈遞    hbv核心或包膜抗原導致有效的啟動和    teff    分化，而肝細胞呈遞的    hbv    核心或包膜導致功能失調的    cd8+細胞，這些細胞可以被    il2    拯救，但不能被    pd-1    阻斷拯救。這些數據表明，肝耐受是由不同細胞類型的免疫抑制網絡和肝啟動的復雜性實現的。

    ici治療肝轉移的臨床數據

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    tumeh    及其同事于    2015    年首次觀察到肝轉移患者對    pd-1阻斷劑的反應降低；值得注意的是，在    112    名接受    pembrolizumab    治療的患者中，肝轉移患者的總體緩解率(orr)為    16%，中位無進展生存期(pfs)為    2.79    個月，而總體患者的    orr    為    40%，中位    pfs    為    5.58    個月。goldinger    及其同事在更大樣本(n    =336)中進行的更新，多變量分析證實了肝轉移的預測價值。在隨后的出版物中，證明與沒有肝轉移的患者（中位    pfs，20.1    個月；p<0.0001）相比，肝轉移亞組的pfs（中位    pfs，5.1    個月）降低；這一發現在一個單獨的驗證隊列中得到證實。這些發現在非小細胞肺癌(nsclc)患者中得到了復制；在這里，肝轉移患者的    pfs    也顯著降低[中位    pfs    1.82    個月；95%    ci，1.36-2.02]與那些沒有肝轉移的患者（中位pfs    4.03    個月；95%    ci，2.12-5.09）相比，客觀緩解率也顯著降低。

    鑒于臨床反應的差異，tumeh    及其同事研究了黑色素瘤肝轉移患者的活檢樣本的浸潤邊緣cd8+t    細胞浸潤是否減少了，據報道這與    pd-1    反應相關。事實上，在    61    名患者中，與對    pd-1有反應的人相比，在無反應者中發現的    cd8+t細胞更少（如先前報道）。此外，與非肝轉移組相比，肝轉移組浸潤邊緣的cd8+t細胞計數也顯著降低（肝轉移組平均計數547，非肝轉移組平均計數1，441；p<0.016）。此外，在來自有肝轉移的患者的35    份非肝臟（主要是皮膚）活檢中，在這些遠處非肝臟轉移的浸潤性邊緣處觀察到    cd8+t    細胞浸潤減少。

    肝轉移的存在也與其他腫瘤類型的預后較差有關。在    nsclc    中，sridhar    及其同事檢查了參加    atlantic    的    569    名患者和    1，108    項試驗，這些患者每    2    周接受    10    mg/kg    的    pd-l1    抑制劑    durvalumab    治療。一項多變量    cox    比例風險分析發現，肝轉移的存在與較差的    orr、pfs    和    os    相關。在    atlantic    研究中，與沒有肝轉移的患者相比，多變量    cox    模型中    os    的    hr    為    2.20（p<0.0001），而在    1，108    項試驗研究中，os    的    hr    為    1.91（p    =    0.0001    )。最近對    10    項    pd-1/pd-l1    在    nsclc    中進行的試驗進行了薈萃分析，結果顯示肝轉移的    hr    為    1.73（hr    ?    1.73；95%    ci，1.35–2.20；i2?    69.4%；p    <    0.001）。總的來說，這些數據強調了肝轉移患者從    ici    中獲得的臨床獲益在多種癌癥類型中的減少。

    肝轉移的翻譯模型

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    到目前為止，與許多不同小鼠遺傳背景相匹配的同基因細胞系的產生和使用使ici的研究成為可能，其反應率與臨床環境中看到的相似。雖然單腫瘤同基因免疫小鼠模型已經很有用，但需要替代模型來再現人類癌癥的復雜性。例如，免疫治療主要用于轉移性或不可切除性疾病，這占癌癥相關死亡的約90%，這增加了一種可能性，即目前大多數單位點小鼠模型沒有捕捉到轉移性癌癥免疫生物學的復雜性。肝轉移患者全身免疫治療療效下降的觀察表明，腫瘤累及特定器官可影響全身抗腫瘤免疫或影響遠處腫瘤部位的腫瘤免疫微環境。由于免疫系統是相互聯系的，免疫或抑制當然有可能從一個解剖部位轉移到另一個部位。最早的研究被稱為伴隨腫瘤免疫的觀察涉及在兩個不同的皮下(sc)部位接種腫瘤細胞。原發部位的腫瘤接種可導致具有免疫原性的腫瘤宿主在遙遠部位拒絕接種類似的腫瘤，這一過程由具有記憶和運輸能力的t細胞介導。如果抗腫瘤免疫可以被遠距離誘導，這就提出了一個問題:是否可以發生相反的情況——在特定器官組織中的腫瘤會主動抑制遠端伴隨的腫瘤免疫，從而增加了治療轉移性癌癥的免疫挑戰。


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