第(1/3)頁

    【臨床數據】

    egfr-kdd已經在沒有任何額外egfr突變的患者中被報道，這支持了臨床前的證據，即僅激酶結構域的復制就可以作為非小細胞肺癌的致癌驅動因素(表5)。盡管這種罕見突變事件的臨床數據有限，但迄今報道的證據表明，egfr-kdd對靶向egfri具有敏感性。在baik等人提交的一份病例報告中，一名攜帶egfr-kdd的肺癌患者對吉非替尼二線治療6年直到疾病進展表現出持久的部分反應。在短期化療和培美曲塞(由于疾病進展而停用)之后，這位患者再次使用厄洛替尼作為第四線治療導致腫瘤反應又持續了3年。在另外一例報道中，他們確診了一名患有egfr-kdd的非小細胞肺癌患者，該患者在2個周期的阿法替尼治療后出現部分反應。經過7個周期的阿法替尼治療后，獲得性耐藥發生，并檢測到egfr-kdd的擴增--這暗示通過擴增egfr-kdd增加癌基因劑量是對阿法替尼治療耐藥的機制之一。在這項最大規模的多中心研究中，主要關注egfr-kdd對靶向治療的臨床結果，wang等人回顧了10，759名接受ngs治療的東亞非小細胞肺癌患者，共確定了13名egfr-kdd陽性患者，其中5名患者接受了靶向治療。5名患者中有2名對包括吉非替尼、厄洛替尼和奧西替尼在內的egfri治療無效，并經歷了疾病進展，pfs短于3個月。其余3名患者要么對egfri有部分反應，至少4個月內病情進展尚未達到，要么病情穩定了11個月(見表5)。總而言之，這些研究表明，盡管患者的反應存在一定的異質性，egfr-kdd突變是egfri的靶點。此外，在egfri治療后egfr-kdd腫瘤標本的活檢組織中，報告了t790m突變和egfr-kdd擴增，這表明與經典egfr突變對靶向治療的耐藥機制相同。

    圖片【復合突變】

    【臨床前數據】

    kohsaka等人對一組nsclc樣本進行egfr外顯子測序。報道g719x突變中，90%以上的突變(n=15)以復雜突變的形式存在。此外，他們報告說，宇宙數據庫中超過75%的e709x突變(n=102)也以復雜突變的形式存在。droplet    digital    pcr(ddpcr)結果顯示，所有復合突變均存在于順式等位基因中。kohsaka等人描述了在nih-3t3和ba/f3細胞模型中，l858r、g719a、g719c或ex19del單獨或聯合反式或順式表達一組罕見突變。他們發現，在順式基因中表達復雜突變的nih-3t3細胞比在反式基因中表達單一突變或復雜突變的nih-3t3細胞形成更多的病灶。結合ddpcr數據，這一發現表明，復雜突變的轉化潛力比罕見的egfr突變單獨突變的轉化潛力更高。用高通量篩查評估單個和復雜的egfr突變對吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧西替尼的反應。在高通量篩查中，表達不同突變的ba/f3細胞被唯一的條形碼編碼并匯集在一起，條形碼的檢測使用深度測序來估計相對細胞數量。對于吉非替尼、厄洛替尼和奧西替尼治療，每個復合egfr突變的ic50值介于每個相應的單個egfr突變之間。例如，吉非替尼單獨處理l858r的ic50值(4.4nm)低于l858r+e709a的ic50值(259nm)，但復合突變比單一的e709a罕見突變(785.8    nm)對藥物治療更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代egfri    afatinib中沒有觀察到這些差異，這種藥物在所有測試的單個和復雜的egfr突變中，在類似水平上有效地抑制了細胞活性。

    【臨床數據】

    egfr復合體突變包括廣泛的不同突變組合，因此，預計會有廣泛的患者對egfri的反應。然而，除了已知的耐藥突變，如t790m，復雜的egfr突變與單一的罕見突變相比，對egfri的反應產生了更有利的患者結果。特別是，罕見的egfr突變與經典的l858r或ex19del突變共存可能是egfri敏感性的強烈指標。baek等人報道稱，egfri治療后，復雜的經典和罕見突變組合的中位pfs為7.4個月，復雜的罕見和罕見突變組合的中位pfs為5.1個月。在這兩個病例中，與單個罕見外顯子18點突變或外顯子20插入的患者組相比，中位pfs明顯延長(分別為1.3個月和2.6個月)。這支持臨床前數據，表明復雜的突變比單一的罕見突變對egfri更敏感。

    在罕見和罕見的復雜egfr突變組合中，對egfri的敏感性可能受到特定的共生伙伴突變的影響。例如，chiu等人觀察到g719x+l861q與g719x+s768i的rr(88.9%)和g719x+s768i(50%)之間的差異。在egfri治療后，l858r+ex19del復合突變獲得了中位9.5個月的pfs，這與l858r或ex19del單一突變患者的中位pfs相似，表明這類復雜突變對相應的單一突變具有同等的敏感性。需要通過體外臨床前數據進行更大規模的臨床研究，以預測對egfri最敏感的突變組合。雖然單個經典egfr突變的患者對egfri的臨床反應最好，但這些研究表明，在大多數情況下，復雜突變的患者比單一罕見egfr突變的患者對egfri的臨床反應更好。相比之下，包括與第一代或第二代egfri耐藥性有關的初級突變(如t790m)的復雜突變的臨床反應就不那么好了。報告了含有復雜egfr突變的患者的不良rr為8.3%，中位pfs為1.4個月，這些突變包含外顯子20插入或t790m突變。

    【未來的前景】

    結構數據和臨床前模型可以闡明罕見的egfr突變的激活機制，并已用于預測不同突變對egfri的敏感性。當在臨床試驗中招募和評估足夠的患者群體時，這些信息可以轉化為比傳統化療顯著提高存活率的療法的識別，例如成功批準afatinib治療攜帶罕見的g719x、s768i或l861q    egfr突變的患者。隨著新型egfri、免疫治療和合理藥物組合的發展，經典egfr突變nsclc的治療格局正在迅速演變，以確定最有效和最持久的治療策略。然而，仍有幾個懸而未決的問題需要解決，以確保對罕見的egfr突變的研究跟上這個快速發展的領域的步伐。

    表皮生長因子受體的罕見突變占非小細胞肺癌中表皮生長因子受體突變的15%，由于肺癌的高患病率，每年約有30，000例診斷病例。雖然與經典的egfr突變相比，許多罕見的egfr突變與對第一代egfri的反應較差有關，但對于幾種罕見的egfr突變，如外顯子20的插入，已經發現了更有效的替代egfri。

    因此，在今后的臨床實踐中，有必要增加對改進的檢測方法(如ngs)的吸收，以便識別罕見的egfr突變，并在突變特異性的基礎上指定最有效的egfri。不同罕見的egfr突變是否在它們的相互作用或下游信號網絡中存在差異的問題仍然沒有答案。為了充分解決這一生物學問題，有必要開發新的罕見egfr突變的臨床前模型。對不同罕見的egfr突變的基本生物學的更好的理解可能確定突變的特異性依賴關系，這些依賴關系可以在治療上加以利用。為了解決與罕見egfr突變相關的臨床數據匱乏的問題，未來的研究不能排除具有罕見egfr突變的患者，應該分別報告每個罕見突變的pfs和os數據，以便于合并后分析。專門針對罕見的egfr突變的臨床試驗可以極大地改善攜帶罕見egfr突變的患者的治療選擇。egfr突變體nsclc也正在評估egfri的替代策略。免疫療法已經顯示出對攜帶罕見egfr突變的患者的療效，這可能會為那些突變對可用的egfri反應不佳的患者打開新的治療策略。

    然而，這一令人興奮的前景受到當前研究中樣本量小和缺乏預測性生物標志物的阻礙。針對罕見的egfr突變和確定可靠的預測生物標志物的較大隊列臨床試驗對于這些療法在臨床上的發展至關重要。最后，吉非替尼聯合化療可延長典型egfr突變患者的中位生存期。未來的臨床試驗評估是否可以在對阿法替尼敏感的罕見egfr突變患者身上獲得類似的益處，這可能會顯著改善這些突變患者的治療。

    檢查點受體對于防止過度免疫反應和自身免疫反應至關重要。l大量實驗證明阻斷免疫檢查點信號產生明顯的抗腫瘤免疫反應。
    第(1/3)頁